Insulina folosită pentru prima dată în an

Amazonul (Amazonas) este un râu din America de Sud, cel mai mare din lume în ceea ce privește dimensiunea bazinului și conținutul de apă. Format din confluența râurilor Maranyon și Ukayali. & Nbsp

este o boală infecțioasă acută, care este însoțită de febră; slăbiciune, febră, pierderea poftei de mâncare,

Am auzit de mai multe ori că, pentru faptul că copilul nu este prescris imediat după naștere, ZHEKI necesită plata utilităților pentru toți anii pentru

Mereu m-am întrebat câtă carne este în cârnații și cârnații moderni.?

Buna. Mă interesează întrebarea despre cum să sun din Ucraina de la un telefon mobil sau fix din străinătate?

În ce oraș al lumii, în acest moment (01.2008), se află numărul maxim de linii de metrou?

Care dintre legiuitorii Greciei antice a adoptat legile cele mai severe?

De ce se numește bluetooth-ul.

Știți ce este poliandria și unde se observă acest fenomen?

Diabetul zaharat: cum funcționează insulina. Istoria descoperirii științifice

Ce este insulina și cum au învățat să trateze diabetul

Cu toții avem prieteni sau rude care au diabet și sunt nevoiți să ia constant insulina, un medicament analog al hormonului uman care ajută la reglarea glicemiei. Povestim modul în care oamenii de știință au mers la descoperirea acestui medicament și pentru care au primit premiul Nobel.

Potrivit OMS, acum există aproximativ 382 de milioane de persoane cu diabet. Aproximativ 5 milioane de oameni mor din cauza diabetului și a efectelor sale în fiecare an. La fiecare 10-15 ani, numărul pacienților se dublează. Conform prognozelor Federației Internaționale de Diabet (IDF), în acest ritm în 2035 vor fi aproape 600 de milioane de persoane cu diabet.

La începutul secolului al XX-lea, pacienții mureau de diabet. Acum această boală este considerată cronică: în toate scopurile, oamenii duc vieți aproape normale de zeci de ani. Piața medicamentelor pentru tratamentul diabetului până în 2018, potrivit experților, ar putea ajunge la 58 de miliarde de dolari.

Ce este diabetul

Mențiunea bolii, care acum se numește diabet, a apărut, potrivit istoricilor, în urmă cu mai bine de 2000 de ani. Medicii romani și greci au remarcat o combinație de simptome precum pierderea mare de lichide, setea și pierderea în greutate. Ulterior, medicii au remarcat mirosul dulce de urină, iar unul dintre ei, după ce a gustat-o, a avut și un gust dulce. În mod natural, a apărut ideea că zahăr sau glucoză este acumulat în organism, care este de obicei consumat de celule pentru a genera energie.

În mod normal, acest lucru se întâmplă aproximativ așa: glucoza intră în organism cu alimente. Dar pentru ca ea să intre în celule, are nevoie de un asistent - hormonul insulină. Această schemă funcționează destul de inteligent: insulina stă pe anumiți receptori celulari, după care canalele din membrana sa se deschid prin care pătrunde glucoza în celulă. Dacă din anumite motive insulina nu este suficientă, glucoza începe să se acumuleze în sânge și urină.

Diabetul de tip 1 apare din cauza decesului celulelor beta pancreatice care produc insulină. Sunt atacati de propriul sistem imunitar. Aceasta duce la deficiență de insulină și o creștere a nivelului de glucoză în organism. Boala, de regulă, afectează oamenii în copilărie și adolescență. Se dezvoltă rapid și este dificil fără tratament..

Diabetul de tip 2 la început nu este asociat cu deficiență de insulină. Cel mai adesea, este asociat cu rezistența la insulină: celulele nu percep insulina, hormonul nu se leagă de receptorii săi în cantități suficiente, în urma cărora pătrund în glucoză puțin glucoză. Iar acest lucru, la rândul său, duce la o creștere a glicemiei.

Conform OMS, diabetul de tip 1 afectează aproximativ 5% din toți pacienții cu diabet zaharat. De ce eforturile societății și ale companiilor farmaceutice se concentrează în cea mai mare parte pe insulină? În primul rând, acești pacienți pur și simplu nu pot trăi fără insulină. În al doilea rând, această boală este destinată în special copiilor, astfel încât aceasta devine o problemă socială. În al treilea rând, chiar și cu diabetul zaharat de tip 2, când insulina pare să fie produsă în organism la nivelul corespunzător, aceasta este epuizată în timpul bolii și apoi pacienții sunt transferați de la alte medicamente care scad zahărul la insulină.

Cum a fost descoperită insulina

În 1869, un patolog german Paul Langerhans, examinând pancreasul la microscop, a descoperit mici grupuri de celule, care au fost numite ulterior în onoarea sa insulele Langerhans. Rolul lor a rămas apoi inexplicabil. În 1889, fiziologii germani Josef von Mehring și Oscar Minkowski au descoperit că atunci când câinii au îndepărtat pancreasul, concentrația lor de zahăr din sânge a crescut brusc. Deci, a existat o presupunere că diabetul cauzează perturbarea pancreasului.

În 1900-1901, cercetări importante au fost efectuate de medicul rus Leonid Sobolev. Când a legat canalele pancreatice la câini, el a remarcat că partea care este responsabilă de digestie, dar nu de insulele Langerhans, atrofii. El a sugerat că insulele sunt responsabile de secreția internă și chiar a sugerat că ligatura canalelor pancreatice, de exemplu, la vițe nou-născuți, poate fi utilizată pentru a obține o substanță adecvată ca medicament antidiabetic. Din păcate, Sobolev a murit la o vârstă fragedă și nu și-a continuat activitatea.

În 1916, fiziologul englez Edward Charpy-Schaefer a sugerat că substanța produsă de insulele Langerhans este un hormon, pe care l-a numit insulină (din latină. Insula - insulă). Și atunci toate eforturile au avut ca scop izolarea acestui hormon de pancreas și încercarea de a-l trata cu diabet.

Câini mai întâi

Rolul decisiv în acest sens l-a avut viitorul laureat Nobel - medicul canadian Frederick Bunting. În 1920, a ocupat postul de profesor asistent la Școala Medicală a Universității din Western Ontario. Bibliografii lui Bunting sugerează că a abordat subiectul diabetului, după ce un prieten din copilărie a murit din cauza bolii..

Printre alte literaturi științifice, Bunting a citit un articol despre încercările de a obține hormoni din pancreas. Cu toate acestea, hormonul în procesul de secreție a fost distrus rapid de enzima digestivă trypsină. Și Bunting a ajuns la aceeași concluzie cu douăzeci de ani mai devreme, Leonid Sobolev: este necesar să separăm partea endocrină a pancreasului și exocrinul. El a scris în jurnalul său: „Bandajarea canalelor pancreatice la câini. Așteptați șase până la opt săptămâni. Eliminați și extrageți. " Astfel, a sperat să obțină un extract de celule de insulă Langerhans, care nu este distrus de trypsină..

La sfatul supraveghetorului său, Bunting a discutat subiectul cu John McLeod, profesor la Universitatea din Toronto. Macleod a fost inițial sceptic față de ideea sa, dar la final i-a oferit lui Bunting un laborator, câțiva câini și un student asistent Charles Best pentru o vreme, în timp ce el însuși a plecat în vacanță.

În timp ce MacLeod se odihnea, Bunting și Best au efectuat o serie de experimente: la un câine, canalele pancreatice au fost bandajate, s-a obținut un extract din celule de insulă și s-a administrat unui câine cu hiperglicemie. Animalul și-a revenit. Revenind din vacanță, Macleod a profitat și de acest subiect, dar în compania biochimistului James Collip..

Bunting și Best au început să primească extract din pancreasul viței născuți. James Collip a dezvoltat tehnologia de purificare a extractelor. Numeroase experimente de câini de succes au permis oamenilor de știință să se gândească la încercările umane..

Insulina pentru oameni

Primul pacient al cercetătorilor a fost Leonard Thompson, în vârstă de 14 ani, care suferea de așa-numitul diabet juvenil (diabet tip 1). Medicii l-au descris ca pe un băiat complet epuizat, muribund, din care au rămas pielea și oasele. În ianuarie 1922, a primit prima injecție a unui extract care conține insulină. Prima injecție a provocat o alergie teribilă la băiat. Timp de aproape două săptămâni, James Callip a curățat extractul, iar pe 23 ianuarie, Leonard a primit oa doua injecție. După ea, Thompson s-a redresat rapid.

Vestea băiatului salvat a provocat o senzație internațională și inundația pacienților din Toronto. Oamenii de știință și medicii universității au făcut sute de injecții. Ei povestesc cum o fetiță de zece ani a fost adusă cu trenul la Toronto și a căzut în comă cetoacidotică pe parcurs. Ajunsă direct la stație, Bunting i-a făcut o injecție de salvare a vieții. După aceea, fata a trăit 61 de ani, tot timpul luând insulină.

În 1923, Bunting și Macleod au primit premiul Nobel. Bunting nu și-a brevetat descoperirea, dar a acordat drepturile acesteia Universității din Toronto, care a început imediat să vândă licențe tehnologice companiilor farmaceutice. Prima licență a fost obținută de compania americană Eli Lilly, urmată de danezul Novo Nordisk și germanul Hoechst, care au intrat pe piață în 1923.

Companiile au produs insulină din carne de vită și porc, care sunt foarte asemănătoare cu omul. Cu toate acestea, încă nu erau perfecte pentru tratarea oamenilor. În 1926, un om de știință cu hormoni de la John Hopkins University of America John Abel a fost primul care a obținut insulină cristalină.

O nouă etapă în istoria insulinei a fost descoperirea, în 1955, de biochimistul englez Frederick Senger a naturii și structurii proteinei insulinei. Aceasta a devenit baza fundamentală pentru posibila producție de hormon sintetic. În 1958, Senger a primit premiul Nobel pentru această lucrare. În 1964, biochimistul englez Dorothy Crowfoot-Hodgkins a primit premiul Nobel pentru determinarea structurilor spațiale ale substanțelor biologic active, inclusiv insulina..

Dar au rămas încă 26 de ani până când cercetătorii de la Universitatea Harvard Walter Gilbert și Peter Lomedico au creat tehnologia pentru sinteza insulinei. Puțin mai târziu, insulina a fost creată de inginerie genetică..

Nu doar injecții

Astăzi, oamenii de știință lucrează la crearea diferitelor forme ale medicamentului. Deși s-au făcut tot felul de îmbunătățiri pentru comoditatea pacienților care își pot administra singuri insulina folosind stilouri de seringă de unică folosință, este clar că injecțiile nu sunt cea mai convenabilă modalitate de administrare a medicamentului. MannKind Corp a dezvoltat inhalatorul, care a fost înregistrat în 2014, iar drepturile au fost transferate către Sanofi. De asemenea, am încercat să creăm plasturi de insulină, dar până acum nu s-a raportat nimic despre disponibilitatea unor astfel de produse..

O altă încercare este o pastilă. Desigur, s-au gândit la asta în primul rând, deoarece este cel mai convenabil pentru recepție. Companiile de mult timp nu au întreprins nici măcar astfel de proiecte. După cum ne amintim din istoria creării insulinei, aceasta este rapid descompusă de enzimele alimentare. Este clar că, odată sub forma unui comprimat în tractul gastrointestinal, acesta va fi, de asemenea, expus la enzime, iar calcularea dozei și menținerea nivelului va fi extrem de dificilă. Cu toate acestea, Novo Nordisk a anunțat recent că lucrează la un astfel de proiect și crede în succesul său..

Cine face insulină

Istoric, întreaga piață mondială de insulină a fost împărțită între cele trei companii. Cea mai mare pondere aparține Novo Nordisk, cea mai mică - Eli Lilly și Sanofi. (Mult mai multe companii farmaceutice la nivel mondial lucrează la medicamente pentru diabetul de tip 2.)

Rusia dezvoltă de mult timp propria insulină ca unul dintre medicamentele strategice. Cu toate acestea, insulina rusă nu a progresat bine, inclusiv din cauza conservativității medicilor care erau prea obișnuiți cu medicamente străine și i-au convins pe toți că avem „ceva în neregulă”. Acum una dintre companiile rusești progresive Geropharm a cumpărat compania Națională de Biotehnologii și se pregătește să se angajeze serios în producția de insulină.

Grandorile nu adorm. Sanofi a cumpărat o plantă în regiunea Oryol, iar acum Sanofi-Aventis-Vostok produce insulină Lantus într-un ciclu complet, excluzând substanța. Novo Nordisk este gata să-și lanseze fabrica în regiunea Kaluga, iar Eli Lilly a semnat un acord cu binecunoscuta companie rusă R-Pharm pentru eliberarea întregii sale linii de insulină. În curând, vor deveni producători locali ruși.

Pentru întrebări medicale, asigurați-vă că mai întâi consultați medicul.

Grup farmacologic - Insulina

Pregătirile subgrupului sunt excluse. Permite

Descriere

Insulina (din lat. Insula - insulă) este un hormon proteic-peptidic produs de celulele β ale insulelor pancreatice din Langerhans. În condiții fiziologice, în celulele β, insulina este formată din preproinsulina, un precursor proteic cu un singur lanț format din 110 resturi de aminoacizi. După transferarea unui reticul endoplasmic dur prin membrană, o peptidă semnal de 24 aminoacizi este scindată de preproinsulină și se formează proinsulina. Lanțul lung de proinsulină din aparatul Golgi este ambalat în granule, unde patru reziduuri principale de aminoacizi sunt clivate prin hidroliză pentru a forma insulina și peptida C-terminal (funcția fiziologică a peptidei C este necunoscută).

Molecula de insulină este formată din două lanțuri polipeptidice. Una dintre ele conține 21 de resturi de aminoacizi (lanțul A), a doua conține 30 de reziduuri de aminoacizi (lanțul B). Lanțurile sunt conectate prin două poduri disulfură. A treia punte disulfură este formată în lanțul A. Greutatea moleculară totală a moleculei de insulină este de aproximativ 5700. Secvența de aminoacizi a insulinei este considerată conservatoare. Majoritatea speciilor au o genă de insulină care codifică o singură proteină. Excepție fac șobolani și șoareci (fiecare au două gene de insulină), formează două insuline, care diferă în două reziduuri de aminoacizi ale lanțului B.

Structura primară a insulinei la diferite specii, inclusiv iar la diferite mamifere, este oarecum diferit. Cel mai apropiat de structura insulinei umane este insulina de porc, care diferă de un aminoacid uman (în lanțul său B, în loc de restul de aminoacid treonină, reziduul conține alanină). Insulina bovină diferă de om în trei resturi de aminoacizi.

Referință istorică În 1921, Frederick G. Bunting și Charles G. Best, care lucrează în laboratorul lui John J. R. MacLeod de la Universitatea din Toronto, au izolat extract de pancreas (care ulterior s-a dovedit a conține insulină amorfă), care a scăzut glicemia la câini. cu diabet experimental. În 1922, extractul de pancreas a fost administrat primului pacient - Leonard Thompson, în vârstă de 14 ani, un pacient cu diabet și, astfel, i-a salvat viața. În 1923, James B. Collip a dezvoltat o metodă pentru purificarea extractului secretat din pancreas, care a făcut posibilă obținerea de extracte active din pancreas de porci și bovine care produc rezultate reproductibile. În 1923, Bunting și Macleod au primit premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină pentru descoperirea insulinei. În 1926, J. Abel și V. Du Vigno au primit insulină sub formă cristalină. În 1939, insulina a fost aprobată pentru prima dată de FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger a descifrat complet secvența de aminoacizi a insulinei (1949–1954). În 1958, Sanger a fost distins cu premiul Nobel pentru munca sa privind decodificarea structurii proteinelor, în special a insulinei. În 1963, a fost sintetizată insulina artificială. Prima insulină umană recombinantă a fost aprobată de FDA în 1982. Analogul de insulină cu acțiune foarte scurtă (insulina lispro) a fost aprobat de FDA în 1996..

Mecanism de acțiune. În implementarea efectelor insulinei, rolul principal îl joacă interacțiunea sa cu receptorii specifici localizați pe membrana plasmatică a celulei și formarea unui complex insulin-receptor. În combinație cu receptorul de insulină, insulina intră în celulă, unde afectează fosforilarea proteinelor celulare și declanșează numeroase reacții intracelulare.

La mamifere, receptorii de insulină se găsesc pe aproape toate celulele - atât pe celulele țintă de insulină clasice (hepatocite, miocite, lipocite), cât și pe celulele sanguine, creierul și glandele sexuale. Numărul de receptori de pe celule diferite variază de la 40 (globule roșii) la 300 de mii (hepatocite și lipocite). Receptorul de insulină este sintetizat și dezintegrat constant, timpul de înjumătățire plasmatică este de 7-12 ore.

Receptorul de insulină este o glicoproteină transmembranară mare, formată din două subunități α cu o greutate moleculară de 135 kDa (fiecare conține 719 sau 731 resturi de aminoacizi în funcție de împărțirea ARNm) și două subunități β cu o greutate moleculară de 95 kDa (620 resturi de aminoacizi fiecare). Subunitățile sunt interconectate prin legături disulfură și formează o structură heterotetramerică β-α-α-β. Subunitățile alfa sunt localizate extracelular și conțin site-uri care leagă insulina, fiind o parte recunoscătoare a receptorului. Subunitățile beta formează un domeniu transmembran, au activitate de tirozin kinază și îndeplinesc funcția de conversie a semnalului. Legarea insulinei la subunitățile α ale receptorului insulinei conduce la stimularea activității tirozin kinazei a subunităților β prin autofosforilarea reziduurilor de tirozină, agregarea α, β-heterodimeri și interiorizarea rapidă a complexelor hormon-receptori. Un receptor de insulină activat declanșează o cascadă de reacții biochimice, inclusiv fosforilarea altor proteine ​​din interiorul celulei. Prima dintre aceste reacții este fosforilarea a patru proteine ​​numite substraturi de receptor la insulină, IRS-1, IRS-2, IRS-3 și IRS-4.

Efecte farmacologice ale insulinei. Insulina afectează aproape toate organele și țesuturile. Cu toate acestea, principalele sale ținte sunt ficatul, mușchiul și țesutul adipos.

Insulina endogenă este cel mai important regulator al metabolismului carbohidraților; insulina exogenă este un agent specific de scădere a zahărului. Efectul insulinei asupra metabolismului carbohidraților se datorează faptului că îmbunătățește transportul glucozei prin membrana celulară și utilizarea acesteia de către țesuturi și contribuie la conversia glucozei în glicogen din ficat. În plus, insulina inhibă producția de glucoză endogenă prin inhibarea glicogenolizei (descompunerea glicogenului în glucoză) și a gluconeogenezei (sinteza glucozei din surse necarhidrate - de exemplu, aminoacizi, acizi grași). Pe lângă hipoglicemie, insulina are o serie de alte efecte..

Efectul insulinei asupra metabolismului grasimilor se manifestă prin inhibarea lipolizei, ceea ce duce la scăderea fluxului de acizi grași liberi în fluxul sanguin. Insulina inhibă formarea corpurilor cetonice în organism. Insulina îmbunătățește sinteza acizilor grași și esterificarea ulterioară.

Insulina este implicată în metabolismul proteinelor: crește transportul aminoacizilor prin membrana celulară, stimulează sinteza de peptide, reduce consumul de proteine ​​de către țesuturi și inhibă conversia aminoacizilor în acizi ceto.

Acțiunea insulinei este însoțită de activarea sau inhibarea mai multor enzime: glicogen sintaza, piruvat dehidrogenază, hexokinază sunt stimulate, lipazele sunt inhibate (și hidrolizează țesutul adipos lipidic și lipoproteina lipază, care reduce întunecarea sângelui după consumul bogat în grăsimi).

În reglarea fiziologică a biosintezei și secreției insulinei de către pancreas, rolul principal îl joacă concentrația de glucoză în sânge: cu o creștere a conținutului său, secreția de insulină crește, cu o scădere a acesteia încetinește. În plus față de glucoză, secreția de insulină este influențată de electroliți (în special ionii Ca 2+), aminoacizi (inclusiv leucină și arginină), glucagon, somatostatină.

Farmacocinetica Preparatele de insulină se administrează subcutanat, intramuscular sau iv (iv sunt administrate doar insuline cu acțiune scurtă și numai cu precoma și coma cometică). Nu puteți intra / în suspensie de insulină. Temperatura insulinei injectate trebuie să corespundă temperaturii din încăpere insulina rece este absorbită mai lent. Cel mai optim mod de terapie cu insulină continuă în practica clinică este sc.

Completitatea absorbției și debutul efectului insulinei depinde de locul de injecție (de obicei, insulina este injectată în abdomen, coapsă, fese, brațe superioare), doză (volumul de insulină injectată), concentrația insulinei în medicament etc..

Rata de absorbție a insulinei în sânge de la locul injecției depinde de o serie de factori - cum ar fi insulina, locul de injecție, debitul de sânge local, activitatea musculară locală, cantitatea de insulină administrată (se recomandă administrarea a nu mai mult de 12-16 unități de medicament într-un singur loc). Cel mai repede, insulina intră în sânge din țesutul subcutanat al peretelui abdominal anterior, mai lentă de la umăr, din fața coapsei și chiar mai lentă din regiunea subscapulară și a feselor. Acest lucru se datorează gradului de vascularizare a țesutului gras subcutanat din aceste zone. Profilul acțiunii insulinei este supus unor fluctuații semnificative atât la persoane diferite, cât și la aceeași persoană.

În sânge, insulina se leagă de alfa și beta globuline, în mod normal, de 5–25%, dar legarea poate crește în timpul tratamentului datorită apariției anticorpilor serici (producerea de anticorpi la insulina exogenă duce la rezistență la insulină; rezistența la insulină apare rar cu medicamente moderne foarte purificate ) T1/2 din sânge este mai mică de 10 min. Cea mai mare parte a insulinei care intră în fluxul sanguin suferă o defecțiune proteolitică în ficat și rinichi. Este excretat rapid din organism de către rinichi (60%) și ficat (40%); mai puțin de 1,5% excretă neschimbată în urină.

Preparatele de insulină utilizate în prezent diferă în mai multe moduri, inclusiv după sursa de origine, durata acțiunii, pH-ul soluției (acid și neutru), prezența conservanților (fenol, crezol, fenol-crezol, metilparaben), concentrația de insulină - 40, 80, 100, 200, 500 UI / ml.

Clasificare. Insulina este de obicei clasificată după origine (bovină, porcină, umană, precum și analogii insulinei umane) și durata acțiunii.

În funcție de sursa de producție, se distinge insulina de origine animală (în principal preparate de insulină de porc), preparatele de insulină umană sunt semi-sintetice (obținute din insulina porcină prin transformare enzimatică), preparatele de insulină umană sunt concepute genetic (ADN recombinant obținut prin inginerie genetică).

Pentru uz medical, insulina a fost obținută anterior mai ales din pancreasul bovinelor, apoi din pancreasul porcilor, având în vedere că insulina porcină este mai aproape de insulina umană. Deoarece insulina bovină, care diferă de om în trei aminoacizi, provoacă adesea reacții alergice, astăzi practic nu este utilizată. Insulina porcină, care diferă de un aminoacid uman, este mai puțin probabil să provoace reacții alergice. Purificarea necorespunzătoare a medicamentelor cu insulină poate conține impurități (proinsulină, glucagon, somatostatină, proteine, polipeptide) care pot provoca diverse reacții adverse. Tehnologiile moderne permit obținerea preparatelor de insulină purificate (monopice - cromatografice cu eliberarea unui „vârf” de insulină), foarte purificate (monocomponent) și preparate de insulină cristalizate. Dintre preparatele de insulină de origine animală, se preferă insulina monopike obținută din pancreasul porcilor. Insulina obținută prin inginerie genetică este pe deplin în concordanță cu compoziția de aminoacizi a insulinei umane.

Activitatea insulinei este determinată de metoda biologică (prin capacitatea de a scădea glucoza din sânge la iepuri) sau de metoda fizico-chimică (prin electroforeză pe hârtie sau prin cromatografie pe hârtie). Pentru o unitate de acțiune sau o unitate internațională, luați activitate de 0,04082 mg insulină cristalină. Pancreasul uman conține până la 8 mg de insulină (aproximativ 200 de unități).

În funcție de durata acțiunii, preparatele de insulină sunt împărțite în medicamente scurte și cu ultrasunete - imită secreția fiziologică normală a insulinei de către pancreas ca răspuns la stimulare, medicamente medii și medicamente cu acțiune lungă - imită secreția de insulină bazală (de fond), precum și medicamente combinate (combină ambele acțiuni).

Se disting următoarele grupuri:

Insuline cu ultrasunete (efectul hipoglicemic se dezvoltă la 10-20 min după administrarea sc, vârful de acțiune este atins în medie în 1-3 ore, durata acțiunii este de 3-5 ore):

- Insulina Lyspro (Humalog);

- insulina aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid Flexpen);

- insulina glulisină (apidra).

Insuline cu acțiune scurtă (debutul acțiunii de obicei după 30-60 minute; acțiune maximă după 2-4 ore; durata acțiunii până la 6-8 ore):

- insulină solubilă [inginerie genetică umană] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- insulină solubilă [semisintetică umană] (Biogulin P, Humodar P);

- insulină solubilă [monocomponent de porc] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Preparate cu insulină cu acțiune lungă - includ medicamente cu acțiune medie și medicamente cu acțiune lungă.

Insuline cu durată medie (începând cu 1,5-2 ore; vârf după 3-12 ore; durată 8-12 ore):

- insulină-izofan [inginerie genetică umană] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- insulina isofan [semisintetic uman] (Biogulin N, Humodar B);

- insulina izofan [monocomponent de porc] (Monodar B, Protafan MS);

- compus de suspensie insulină-zinc (Monotard MS).

Insuline cu acțiune lungă (debut după 4-8 ore; vârf după 8-18 ore; durata totală 20-30 ore):

- insulină glargină (Lantus);

- insulină detemir (Levemir Penfill, Levemir Flexpen).

Preparatele de insulină cu acțiune combinată (medicamente bifazice) (efectul hipoglicemic începe la 30 de minute după administrarea sc, atinge un maxim în 2–8 ore și durează până la 18-20 ore):

- insulina bifazică [semisintetic uman] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- insulină în două faze [inginerie genetică umană] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- insulin aspart bifazic (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Insuline cu acțiune ultra scurtă sunt analogii insulinei umane. Este cunoscut faptul că insulina endogenă din celulele β ale pancreasului, precum și moleculele de hormoni din soluțiile de insulină cu acțiune scurtă produse sunt polimerizate și sunt hexamere. Când s / până la introducerea formei hexamerice este absorbită lent și concentrația maximă a hormonului în sânge, similar cu cea la o persoană sănătoasă după mâncare, este imposibil de creat. Primul analog de insulină cu acțiune scurtă, care este absorbit din țesutul subcutanat de 3 ori mai rapid decât insulina umană, a fost insulina lispro. Insulina Lyspro este un derivat al insulinei umane obținut prin rearanjarea a două reziduuri de aminoacizi într-o moleculă de insulină (lizină și prolină în pozițiile 28 și 29 ale lanțului B). Modificarea moleculei de insulină perturbă formarea hexamerilor și asigură intrarea rapidă a medicamentului în sânge. Aproape imediat după injectarea sc a moleculelor de insulină, lispro sub formă de hexameri se disociază rapid în monomeri și intră în fluxul sanguin. Un alt analog al insulinei, insulina aspart, a fost creat prin înlocuirea prolinei în poziția B28 cu acid aspartic încărcat negativ. Ca și insulina lyspro, după administrarea sc, aceasta se descompune rapid și în monomeri. În insulina glulisină, înlocuirea aminoacizului asparagină a insulinei umane la poziția B3 cu lizina și lizina la poziția B29 cu acid glutamic contribuie, de asemenea, la o absorbție mai rapidă. Analogii de insulină cu acțiune foarte scurtă pot fi administrați imediat înainte sau după masă.

Insulele cu acțiune scurtă (denumite și solubile) sunt soluții într-un tampon cu valori neutre ale pH-ului (6,6–8,0). Sunt destinate administrării subcutanate, mai rar - intramusculare. Dacă este necesar, acestea sunt administrate și intravenos. Au un efect hipoglicemic rapid și relativ scurt. Efectul după injecția subcutanată are loc în 15-20 de minute, atinge maxim după 2 ore; durata totală a acțiunii este de aproximativ 6 ore. Sunt utilizate mai ales în spital în timpul stabilirii dozei de insulină necesară pacientului și, de asemenea, atunci când este necesar un efect rapid (urgent) - cu comă și precomunicare diabetică. Odată cu pornirea / în introducerea lui T1/2 este de 5 min; prin urmare, cu o comă cetoacidotică diabetică, insulina este administrată intravenos. Preparatele de insulină cu acțiune scurtă sunt de asemenea utilizate ca agenți anabolici și sunt prescrise, de regulă, în doze mici (4-8 unități de 1-2 ori pe zi).

Insulinele cu durată medie sunt mai puțin solubile, sunt absorbite mai lent din țesutul subcutanat și, prin urmare, au un efect mai lung. Efectul pe termen lung al acestor medicamente este obținut prin prezența unui prelungitor special - protamină (izofan, protafan, bazal) sau zinc. Încetinirea absorbției insulinei în preparatele care conțin suspensia de compus de zinc insulină se datorează prezenței cristalelor de zinc. NPH-insulina (proteină Hagedorn neutră sau izofan) este o suspensie constând din insulină și protamină (protamină - o proteină izolată din laptele de pește) în raport stoichiometric.

Insulele cu acțiune lungă includ insulina glargină - un analog al insulinei umane obținute prin tehnologia ADN recombinantă - primul preparat de insulină care nu are un vârf pronunțat de acțiune. Insulina glargină se obține prin două modificări în molecula de insulină: substituția glicinei la poziția 21 a lanțului A (asparagină) și adăugarea a două reziduuri de arginină la capătul C al lanțului B. Medicamentul este o soluție clară cu un pH de 4. Acidic stabilizează hexamerii de insulină și asigură absorbția pe termen lung și previzibilă a medicamentului din țesutul subcutanat. Cu toate acestea, datorită pH-ului acid, insulina glargină nu poate fi combinată cu insuline cu acțiune scurtă care au un pH neutru. O singură injecție de insulină glargină asigură un control glicemic 24 ore fără vârf. Majoritatea preparatelor de insulină au așa-numitele. Acțiune „de vârf”, observată atunci când concentrația de insulină în sânge atinge un maxim. Insulina glargină nu are un vârf pronunțat, deoarece este eliberată în fluxul sanguin într-un ritm relativ constant..

Preparatele de insulină cu acțiune lungă sunt disponibile în diferite forme de dozare care au un efect hipoglicemic de durate diferite (de la 10 la 36 de ore). Efectul prelungit reduce numărul de injecții zilnice. De obicei, sunt produse sub formă de suspensii administrate numai subcutanat sau intramuscular. Cu comă diabetică și afecțiuni precompatente, nu se utilizează medicamente prelungite.

Preparatele de insulină combinate sunt suspensii constând din insulină cu acțiune scurtă, solubilă neutră și insulină-izofan (durată medie) în anumite proporții. Această combinație de insuline cu durate diferite de acțiune într-un singur medicament vă permite să salvați pacientul de două injecții cu utilizarea separată de medicamente.

Indicații. Principala indicație pentru utilizarea insulinei este diabetul zaharat de tip 1, dar în anumite condiții este prescris și pentru diabetul zaharat de tip 2, inclusiv cu rezistență la agenți hipoglicemici orali, cu boli concomitente severe, în pregătirea intervențiilor chirurgicale, comă diabetică și diabet la femeile gravide. Insuline cu acțiune scurtă sunt utilizate nu numai în diabetul zaharat, ci și în unele alte procese patologice, de exemplu, cu epuizare generală (ca agent anabolic), furunculoză, tireotoxicoză, boli ale stomacului (atonie, gastroptoză), hepatită cronică, forme inițiale de ciroză, precum și cu unele boli mintale (introducerea unor doze mari de insulină - așa-numita comă hipoglicemică); uneori este folosit ca o componentă a soluțiilor „polarizante” utilizate pentru tratarea insuficienței cardiace acute.

Insulina este principalul tratament specific pentru diabet. Tratamentul diabetului se realizează conform schemelor special dezvoltate folosind preparate de insulină cu durate diferite de acțiune. Alegerea medicamentului depinde de severitatea și caracteristicile bolii bolii, de starea generală a pacientului și de rata de debut și durata efectului hipoglicemic al medicamentului.

Toate preparatele de insulină sunt utilizate sub rezerva respectării obligatorii a unui regim alimentar, cu limitarea valorii energetice a alimentelor (de la 1700 la 3000 kcal).

La determinarea dozei de insulină, acestea sunt ghidate de nivelul de glucoză care alimentează și de-a lungul zilei, precum și de nivelul de glucozurie în timpul zilei. Selecția finală a dozei se efectuează sub controlul scăderii hiperglicemiei, glucozuriei, precum și a stării generale a pacientului.

Contraindicații Insulina este contraindicată în bolile și afecțiunile care apar cu hipoglicemie (de exemplu, insulinom), în bolile acute ale ficatului, pancreasului, rinichilor, ulcerațiilor gastrice și duodenale, defectelor cardiace decompensate, în insuficiența coronariană acută și în alte boli.

Utilizați în timpul sarcinii. Principalul tratament medicamentos pentru diabet în timpul sarcinii este insulinoterapia, care se realizează sub o supraveghere atentă. În diabetul de tip 1, tratamentul cu insulină este continuat. Odată cu diabetul zaharat de tip 2, agenții hipoglicemici orali sunt anulati și se efectuează terapia dietetică..

Diabetul zaharat gestational (diabetul gravid) este o tulburare a metabolismului carbohidratilor care a aparut pentru prima data in timpul sarcinii. Diabetul zaharat gestational este însoțit de un risc crescut de mortalitate perinatală, incidența malformațiilor congenitale, precum și riscul de a evolua diabetul la 5-10 ani de la naștere. Tratamentul diabetului gestațional începe cu terapia dietetică. Când terapia dietetică este ineficientă, se folosește insulină.

Pentru pacienții cu diabet zaharat anterior sau gestațional, este important să se mențină o reglare adecvată a proceselor metabolice pe toată durata sarcinii. Nevoia de insulină poate scădea în primul trimestru de sarcină și poate crește în trimestrul al doilea - al treilea. În timpul nașterii și imediat după ei, nevoia de insulină poate scădea dramatic (riscul de a dezvolta hipoglicemie crește). În aceste condiții, monitorizarea atentă a glicemiei este esențială.

Insulina nu traversează bariera placentară. Cu toate acestea, anticorpii IgG materni împotriva insulinei trec prin placentă și sunt susceptibili de a provoca hiperglicemie fetală prin neutralizarea insulinei secretate de aceasta. Pe de altă parte, disocierea nedorită a complexelor de insulină - anticorp poate duce la hiperinsulinemie și hipoglicemie la făt sau la nou-născut. S-a demonstrat că trecerea de la preparate de insulină bovină / porcină la preparate monocomponente este însoțită de o scădere a titrului de anticorpi. În acest sens, în timpul sarcinii, se recomandă utilizarea numai a preparatelor de insulină umană.

Analogii de insulină (ca și alte medicamente dezvoltate recent) sunt prescrise cu prudență în timpul sarcinii, deși nu există date fiabile despre efectele adverse. În conformitate cu recomandările general acceptate de FDA (Food and Drug Administration), care determină posibilitatea utilizării medicamentelor în timpul sarcinii, preparatele de insulină prin efectele lor asupra fătului aparțin categoriei B (studiile de reproducere la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra fătului, ci studii adecvate și strict controlate la gravide femei) sau la categoria C (studiile privind reproducerea animalelor au evidențiat un efect advers asupra fătului și nu au fost efectuate studii adecvate și strict controlate la gravide, dar potențialele beneficii asociate cu consumul de medicamente la femeile însărcinate pot justifica utilizarea acestuia, în ciuda risc posibil). Deci, insulina lispro aparține clasei B, iar insulina aspart și insulina glargine aparțin clasei C.

Complicațiile terapiei cu insulină. Hipoglicemia. Introducerea unor doze prea mari, precum și lipsa aportului de carbohidrați cu alimente, pot provoca o stare hipoglicemică nedorită, o comă hipoglicemică se poate dezvolta cu pierderea cunoștinței, convulsii și inhibarea activității cardiace. Hipoglicemia se poate dezvolta, de asemenea, datorită acțiunii unor factori suplimentari care cresc sensibilitatea la insulină (de exemplu, insuficiență suprarenală, hipopituitarism) sau cresc absorbția de glucoză de către țesuturi (activitate fizică).

Primele simptome ale hipoglicemiei, care sunt în mare parte asociate cu activarea sistemului nervos simpatic (simptome adrenergice), includ tahicardie, transpirație rece, tremur, cu activarea sistemului parasimpatic - foame severă, greață și senzație de furnicături la nivelul buzelor și limbii. La primele semne de hipoglicemie, sunt necesare măsuri urgente: pacientul trebuie să bea ceai dulce sau să mănânce câteva bucăți de zahăr. Cu o comă hipoglicemică, o soluție de glucoză 40% într-o cantitate de 20 - 40 ml sau mai mult se injectează într-o venă până când pacientul iese din comă (de obicei nu mai mult de 100 ml). De asemenea, hipoglicemia poate fi ameliorată prin administrarea intramusculară sau subcutanată a glucagonului..

O creștere a greutății corporale în timpul terapiei cu insulină este asociată cu eliminarea glucozuriei, o creștere a conținutului real de calorii din alimente, creșterea apetitului și stimularea lipogenezei sub influența insulinei. Dacă urmați principiile unei alimentații bune, acest efect secundar poate fi evitat..

Utilizarea preparatelor hormonale moderne extrem de purificate (în special a preparatelor cu insulină umană), relativ rar, duce relativ rar la dezvoltarea rezistenței la insulină și a fenomenelor de alergii, cu toate acestea, astfel de cazuri nu sunt excluse. Dezvoltarea unei reacții alergice acute necesită terapie desensibilizare imediată și înlocuirea medicamentului. Când apare o reacție la preparatele de insulină bovină / porcină, acestea trebuie înlocuite cu preparate de insulină umană. Reacțiile locale și sistemice (prurit, erupție locală sau sistemică, formarea subcutanată a nodulului la locul injecției) sunt asociate cu purificarea insuficientă a insulinei de impurități sau cu utilizarea insulinei bovine sau porcine care diferă în secvența de aminoacizi față de om..

Cele mai frecvente reacții alergice sunt pielea, mediată de anticorpi IgE. Reacțiile alergice sistemice, precum și rezistența la insulină mediate de anticorpii IgG sunt rareori observate.

Deficiență vizuală. Erorile de refracție tranzitorii apar chiar la începutul terapiei cu insulină și trec independent în 2-3 săptămâni.

Umflătură. În primele săptămâni de terapie, edemul tranzitoriu al picioarelor apare și datorită retenției de lichide în corp, așa-numita edem de insulină.

Reacțiile locale includ lipodistrofia la locul injecțiilor repetate (o complicație rară). Alocați lipoatrofia (dispariția depunerilor de grăsime subcutanată) și lipohipertrofia (depunerea crescută a grăsimii subcutanate). Aceste două state au o natură diferită. Lipoatrofia - o reacție imunologică, datorată în principal introducerii preparatelor slab purificate de insulină de origine animală, în prezent, practic, nu are loc. Lipohipertrofia se dezvoltă și atunci când se folosesc preparate extrem de purificate de insulină umană și pot apărea dacă tehnica de administrare este afectată (un preparat rece, alcoolul ajunge sub piele) și, de asemenea, datorită acțiunii locale anabolice a medicamentului în sine. Lipohipertrofia creează un defect cosmetic, care este o problemă pentru pacienți. În plus, din cauza acestui defect, absorbția medicamentului este afectată. Pentru a preveni dezvoltarea lipohipertrofiei, se recomandă schimbarea constantă a locului de injecție în aceeași zonă, lăsând o distanță între două puncții de cel puțin 1 cm.

Pot fi observate reacții locale, cum ar fi durerea la locul injecției..

Interacţiune. Preparatele de insulină pot fi combinate între ele. Multe medicamente pot provoca hipoxiglicemie sau hiperglicemie sau pot modifica reacția unui pacient cu diabet la tratament. Trebuie luată în considerare interacțiunea posibilă cu utilizarea simultană a insulinei cu alte medicamente. Agenții de blocare alfa-adrenergici și agoniștii beta-adrenergici cresc secreția de insulină endogenă și sporesc efectul medicamentului. Efectul hipoglicemic al insulinei este îmbunătățit de agenți hipoglicemici orali, salicilați, inhibitori MAO (incluzând furazolidona, procarbazina, selegilina), inhibitori ACE, bromocriptină, octreotidă, sulfanilamide, steroizi anabolici (în special oxandrolona, ​​cresc sensibilitatea și sensibilitatea țesuturilor) și la glucagon, ceea ce duce la hipoglicemie, în special în cazul rezistenței la insulină; poate fi necesară reducerea dozei de insulină), analogi de somatostatină, guanetidină, disopiramidă, clofibrat, cetoconazol, preparate de litiu, mebendazol, pentamidină, piridoxină, propoxifen, fenilfenfil, preparate de litiu, preparate de calciu, tetracicline. Clorochina, chinidina, chinina reduc degradarea insulinei și pot crește concentrația de insulină din sânge și cresc riscul de hipoglicemie.

Inhibitori anhidraza carbonică (în special acetazolamidă), stimulând celulele β pancreatice, promovează eliberarea insulinei și cresc sensibilitatea receptorilor și țesuturilor la insulină; deși utilizarea simultană a acestor medicamente cu insulină poate crește efectul hipoglicemic, efectul poate fi imprevizibil.

O serie de medicamente provoacă hiperglicemie la persoanele sănătoase și agravează cursul bolii la pacienții cu diabet zaharat. Efectul hipoglicemic al insulinei este slăbit: medicamente antiretrovirale, asparaginaza, contraceptive hormonale orale, glucocorticoizi, diuretice (tiazidă, acid etacrilic), heparină, N antagoniști2-receptori, sulfinpyrazonă, antidepresive triciclice, dobutamină, izoniazidă, calcitonină, niacină, simpatomimetice, danazol, clonidină, BKK, diazoxid, morfină, fenitoină, somatotropină, hormoni tiroidieni, derivați de fenotiazină, nicotină, etanol.

Glucocorticoizii și epinefrina au un efect opus insulinei asupra țesuturilor periferice. Deci, utilizarea prelungită a glucocorticoizilor sistemici poate provoca hiperglicemie, până la diabetul zaharat (diabetul steroid), care poate fi observat la aproximativ 14% dintre pacienții care iau corticosteroizi sistemici timp de câteva săptămâni sau cu utilizarea prelungită de corticosteroizi topici. Unele medicamente inhibă direct secreția de insulină (fenitoină, clonidină, diltiazem) sau prin scăderea rezervelor de potasiu (diuretice). Hormonii tiroidieni accelerează metabolismul insulinei.

Beta-blocante, agenți hipoglicemici orali, glucocorticoizi, etanol, salicilați afectează cel mai adesea acțiunea insulinei..

Etanolul inhibă gluconeogeneza în ficat. Acest efect este observat la toți oamenii. În acest sens, trebuie avut în vedere faptul că abuzul de băuturi alcoolice pe fondul insulinoterapiei poate duce la dezvoltarea unei stări hipoglicemice severe. Cantitățile mici de alcool luate cu alimente, de obicei, nu provoacă probleme..

Beta-blocantele pot inhiba secreția de insulină, pot modifica metabolismul carbohidraților și pot crește rezistența periferică la insulină, ducând la hiperglicemie. Cu toate acestea, ele pot inhiba, de asemenea, acțiunea catecolaminelor asupra gluconeogenezei și a glicogenolizei, care este asociată cu un risc de reacții hipoglicemice severe la pacienții cu diabet zaharat. Mai mult decât atât, oricare dintre beta-blocanții pot masca simptomele adrenergice cauzate de o scădere a glicemiei (inclusiv tremoruri, palpitații), perturbând astfel recunoașterea în timp util a pacientului cu hipoglicemie. Beta selectivă1-adrenoblocante (inclusiv acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol) prezintă aceste efecte într-o măsură mai mică.

AINS și salicilații în doze mari inhibă sinteza prostaglandinei E (care inhibă secreția de insulină endogenă) și îmbunătățesc astfel secreția de insulină bazală, cresc sensibilitatea celulelor β pancreatice la glucoză; efectul hipoglicemic cu utilizare simultană poate necesita ajustarea dozei de AINS sau salicilați și / sau insulină, în special cu partajarea prelungită.

În prezent, un număr semnificativ de preparate de insulină sunt produse, inclusiv obținute din pancreasul animalelor și sintetizate prin inginerie genetică. Medicamentele la alegere pentru insulinoterapia sunt insuline umane puternic purificate, cu o antigenicitate minimă (activitate imunogenă), precum și analogi ai insulinei umane.

Preparatele de insulină sunt disponibile în sticle de sticlă, sigilate ermetic cu dopuri de cauciuc cu priză de aluminiu, în așa-numitele speciale seringi de insulină sau stilouri de seringă. Când folosiți stilouri cu seringă, preparatele sunt în sticle speciale de cartuș (penfillas).

Sunt dezvoltate forme intranazale de insulină și preparate de insulină pentru administrare orală. Cu o combinație de insulină cu un detergent și administrare sub formă de aerosol la mucoasa nazală, se obține un nivel plasmatic eficient la fel de rapid ca și cu un bolus intravenos. Preparatele de insulină pentru uz intranazal și oral sunt în curs de dezvoltare sau sunt în curs de studii clinice.

Istoricul descoperirii insulinei

Insulina ca hormon de natură peptidică, formată în celulele beta ale insulelor pancreatice din Langerhans. Asigurarea permeabilității membranelor celulare pentru moleculele de glucoză ca funcție principală. Clasificarea preparatelor pentru insulină și prepararea acesteia.

TitluMedicament
Vedereeseu
LimbăRusă
Data adaugata10/16/2014
mărime fișier22,5 K

Trimiteți-vă munca bună în baza de cunoștințe este simplu. Folosiți formularul de mai jos

Studenții, studenții absolvenți, tinerii oameni de știință care folosesc baza de cunoștințe în studiile și în munca lor vă vor fi foarte recunoscători.

postat pe http://www.allbest.ru/

Introducere

Insulina (din lat. Insula - insulă) - un hormon de natură peptidică, se formează în celulele beta ale insulelor Langerhans ale pancreasului. Are un efect polivalent asupra metabolismului în aproape toate țesuturile.

Principala funcție a insulinei este de a asigura permeabilitatea membranelor celulare pentru moleculele de glucoză. Într-o formă simplificată, se poate spune că nu numai carbohidrații, dar și orice nutrienți sunt în cele din urmă defalcate în glucoză, care este utilizat pentru a sintetiza alte molecule care conțin carbon și este singurul tip de combustibil pentru centralele celulare - mitocondrii. Fără insulină, permeabilitatea membranei celulare pentru glucoză scade de 20 de ori, iar celulele mor de înfometare, iar excesul de zahăr dizolvat în sânge otrăvește organismul.

Încălcarea secreției de insulină din cauza distrugerii celulelor beta - deficiență absolută de insulină - este o legătură-cheie în patogeneza diabetului de tip 1. Încălcarea acțiunii insulinei asupra țesuturilor - deficiență relativă de insulină - are un loc important în dezvoltarea diabetului de tip 2.

Istoricul descoperirii insulinei

Istoricul descoperirii insulinei este asociat cu numele medicului rus I.M. Sobolev (a doua jumătate a secolului al XIX-lea), care a dovedit că glicemia umană este reglată de un hormon special al pancreasului.

În 1922, insulina izolată din pancreasul unui animal a fost introdusă pentru prima dată la un băiat de 10 ani cu diabet. rezultatul a depășit toate așteptările, iar un an mai târziu compania americană Eli Lilly a lansat primul preparat de insulină animală.

După primirea primului lot industrial de insulină în următorii câțiva ani, a fost acoperită o cale uriașă pentru izolarea și purificarea acesteia. Drept urmare, hormonul a devenit disponibil pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 1. membrană pancreatică cu hormon insulinic

În 1935, cercetătorul danez Hagedorn a optimizat acțiunea insulinei în organism, propunând un preparat prelungit.

Primele cristale de insulină au fost obținute în 1952, iar în 1954 biochimistul englez G. Senger a descifrat structura insulinei. Dezvoltarea metodelor de curățare a hormonului de alte substanțe hormonale și produse de degradare a insulinei a făcut posibilă obținerea insulinei omogene, numită o singură componentă.

La începutul anilor '70. Oamenii de știință sovietici A. Yudaev și S. Shvachkin au propus sinteza chimică a insulinei, cu toate acestea, implementarea acestei sinteze la scară industrială a fost costisitoare și neprofitabilă.

Ulterior, s-a înregistrat o îmbunătățire progresivă a gradului de purificare a insulinei, ceea ce a redus problemele cauzate de alergia la insulină, funcția renală afectată, deficiența vizuală și rezistența imună la insulină. Ceea ce a fost nevoie a fost cel mai eficient hormon pentru terapia de înlocuire a diabetului zaharat - insulină omologă, adică insulină umană.

În anii 1980, progresele în biologia moleculară au făcut posibilă sintetizarea ambelor tulpini de insulină umană folosind E. coli, care au fost apoi combinate într-o moleculă de hormon activ biologic, iar insulina recombinantă a fost obținută la Institutul de Chimie Bioorganică, Academia Rusă de Științe, folosind tulpini de E.coli ingineriate genetic..

Utilizarea cromatografiei de afinitate a redus semnificativ conținutul de proteine ​​contaminante cu o greutate moleculară mai mare în preparat decât insulina. Astfel de proteine ​​includ proinsulina și proinsulina clivată parțial, ceea ce poate induce producerea de anticorpi anti-insulină.

Utilizarea insulinei umane încă de la începutul terapiei reduce la minimum apariția reacțiilor alergice. Insulina umană este mai rapid absorbită și, indiferent de forma medicamentului, are o durată de acțiune mai scurtă decât insulina animală. Insulinele umane sunt mai puțin imunogene decât carnea de porc, în special insulinele mixte de bovine și porcine..

Tipuri de insulină

Preparatele de insulină diferă unele de altele în grad de purificare; sursa de primire (bovin, porc, uman); substanțe adăugate la soluția de insulină (extinderea acțiunii sale, bacteriostate etc.); concentraţie Valoarea pH-ului; posibilitățile de amestecare a ICD cu IPD.

Preparatele de insulină variază în funcție de sursă. Insulina de porc și taur diferă de insulina umană în compoziția aminoacizilor: bovină - în trei aminoacizi și porc - într-un singur. Nu este surprinzător faptul că în tratamentul insulinei bovine, reacțiile adverse se dezvoltă mult mai des decât în ​​tratamentul insulinei de porc sau al omului. Aceste reacții sunt exprimate în rezistență la insulină imunologică, alergie la insulină, lipodistrofii (modificări ale țesutului subcutanat la locul injecției).

În ciuda deficiențelor evidente ale insulinei bovine, aceasta este încă utilizată pe scară largă în lume. Cu toate acestea, deficiențele insulinei bovine în planul imunologic sunt evidente: nu este recomandat în niciun caz pacienților cu diabet zaharat nou diagnosticat, femeilor însărcinate sau pentru insulinoterapie de scurtă durată, de exemplu, în perioada perioperatorie. Calitățile negative ale insulinei bovine sunt de asemenea păstrate atunci când sunt utilizate într-un amestec cu carne de porc, prin urmare, insulinele mixte (porc + bovine) nu trebuie, de asemenea, utilizate pentru tratamentul acestor categorii de pacienți.

Structura chimică a insulinei umane este complet identică cu insulina umană.

Principala problemă a metodei biosintetice de obținere a insulinei umane este purificarea completă a produsului final din cele mai mici impurități ale microorganismelor utilizate și ale produselor metabolice ale acestora. Noile metode de control al calității asigură ca insulinele biosintetice umane să nu aibă impurități dăunătoare; astfel, gradul lor de purificare și eficiență de scădere a zahărului îndeplinesc cele mai ridicate cerințe și sunt aproape aceleași. Aceste preparate de insulină nu au efecte secundare nedorite, în funcție de impurități..

În prezent, în practica medicală sunt utilizate trei tipuri de insulină:

- de scurtă durată, cu un debut rapid al efectului;

- durata medie a acțiunii;

- cu acțiune îndelungată cu o manifestare lentă a efectului.

Tabelul 1. Caracteristicile preparatelor pentru insulină comercială

Exemple (denumiri comerciale)

Metilparaben m-Cresol Fenol

NaCl Glicerină Na (H) PO4 Na Acetat

Om Porcul taur

Actrapid-NM, Humulin-R Actrapid, Actrapid-MS Insulină injectabilă (URSS, nu mai este fabricată)

Om Porcul taur

Protafan-NM, Humulin-N Protafan-MS Protamina-insulină (URSS, nu mai este fabricată)

Om Porcul taur

Monotard-NM, Humulin-zinc Monotard-MS, Banda Tape-MS

Insulina cu acțiune scurtă (ICD) - insulină obișnuită - este o zinc-insulină cristalină cu acțiune scurtă, solubilă la pH neutru, al cărei efect se dezvoltă în 15 minute după administrarea subcutanată și durează 5-7 ore.

Prima insulină cu acțiune extinsă (IPD) a fost creată la sfârșitul anilor 1930, astfel încât pacienții să poată injecta mai rar decât atunci când foloseau doar ICD - o dată pe zi, dacă este posibil. Pentru a crește durata acțiunii, toate celelalte preparate de insulină sunt modificate și, atunci când sunt dizolvate într-un mediu neutru, formează o suspensie. Conțin protamină în tampon fosfat - protamină-zinc-insulină și NPH (protamina neutră a lui Hagedorn) - NPH-insulină sau diverse concentrații de zinc în tampon de acetat - insuline ultra bandă, bandă, semilent.

Preparatele de insulină cu durată medie conțin protamină, care este o proteină de medie m.m. 4400, bogat în arginină și derivat din lapte de păstrăv curcubeu. Formarea unui complex necesită un raport de protamină și insulină 1:10. după administrarea subcutanată, enzimele proteolitice distrug protamina, permițând absorbția insulinei.

NPH-insulina nu modifică profilul farmacocinetic al insulinei reglatoare amestecate cu aceasta. NPH-insulina este preferată decât banda de insulină ca o componentă cu acțiune medie în amestecurile terapeutice care conțin insulină obișnuită.

În tampon de fosfat, toate insulinele formează cu ușurință cristale cu zinc, dar numai cristale de insulină bovină au o hidrofobie suficientă pentru a asigura o eliberare lentă și stabilă de insulină, caracteristică pentru ultlente. Cristalele de zinc ale insulinei porcine se dizolvă mai repede, efectul are loc mai devreme, durata acțiunii este mai scurtă. Prin urmare, nu există un medicament ultralente care conține doar insulină de porc. Insulina porcină monocomponentă este produsă sub denumirea de suspensie de insulină, neutru pentru insulină, insulină-izofan, insulină-aminochinuridă.

Banda de insulină este un amestec de 30% insulină semilentă (un precipitat de insulină amorfă cu ioni de zinc într-un tampon de acetat, al cărui efect se disipează relativ repede) cu 70% insulină ultralente (insulină de cristal cristalină slab solubilă, care are un început lent și acțiune prelungită). Aceste două componente asigură o combinație cu o absorbție relativ rapidă și o acțiune stabilă pe termen lung, făcând banda insulină să fie un agent terapeutic convenabil..

Producția de insulină

Insulina umană poate fi produsă în patru moduri:

1) sinteza chimică completă;

2) extragerea din pancreasul unei persoane (ambele metode nu sunt potrivite din cauza neeconomiei: dezvoltarea insuficientă a primei metode și lipsa materiilor prime pentru producția în masă în al doilea mod);

3) o metodă semisintetică care utilizează substituția enzimei-chimice la poziția 30 a lanțului B a aminoacidului alanină din insulina porcină cu treonină;

4) în mod biosintetic conform tehnologiei de inginerie genetică. Ultimele două metode furnizează insulină umană extrem de purificată..

În prezent, insulina umană se obține în principal în două moduri: prin modificarea insulinei porcine prin metoda sintetico-enzimatică și prin metoda ingineriei genetice.

Insulina a fost prima proteină obținută în scop comercial folosind tehnologia ADN recombinantă. Există două abordări principale pentru producerea insulinei umane proiectate genetic..

În primul caz, se obțin separat (diferite tulpini de producător) pentru ambele lanțuri, urmată de plierea moleculei (formarea punților disulfidice) și separarea izoformelor.

În al doilea, producția sub forma unui precursor (proinsulina) urmată de digestia enzimatică cu trypsină și carboxipeptidaza B până la forma activă a hormonului. În prezent, este de preferat să se obțină insulină sub formă de precursor, care asigură închiderea corectă a punților disulfurice (în cazul pregătirii separate a lanțurilor, se realizează cicluri succesive de denaturare, separarea izoformelor și renaturarea).

Cu ambele abordări, este posibilă atât obținerea individuală a componentelor de pornire (lanțurile A și B sau proinsulina), cât și ca parte a proteinelor hibride. Pe lângă lanțurile A și B sau proinsulina, compoziția proteinelor hibride poate include:

- proteină purtătoare pentru transportul proteinei de fuziune în spațiul periplasmic al celulei sau mediului de cultură;

- componentă de afinitate care facilitează semnificativ izolarea proteinei hibride.

În acest caz, ambele componente pot fi prezente simultan în compoziția proteinei hibride. În plus, atunci când se creează proteine ​​hibride, se poate utiliza principiul multidimensionalității (adică mai multe copii ale polipeptidei țintă sunt prezente în proteina hibridă), ceea ce poate crește semnificativ randamentul produsului țintă..

În Regatul Unit, ambele tulpini de insulină umană au fost sintetizate folosind E. coli, care au fost apoi legate într-o moleculă de hormon activ biologic. Pentru ca un organism unicelular să poată sintetiza moleculele de insulină pe ribozomii săi, este necesar să-i furnizeze programul necesar, adică să introducă gena hormonală.

Chimic, se obține o genă care programează biosinteza unui precursor de insulină sau a două gene care programează individual biosinteza lanțurilor de insulină A și B.

Următorul pas este includerea genei pentru precursorul insulinei (sau genele lanțurilor separat) în genomul lui E. coli, o tulpină specială de E. coli, cultivată în condiții de laborator. Ingineria genetică îndeplinește această sarcină..

O plasmidă cu enzima de restricție adecvată este izolată de E. coli. Gena sintetică este introdusă în plasmidă (prin donarea cu partea C-terminal funcțională a E. coli b-galactosidaza). Ca urmare, E. coli câștigă capacitatea de a sintetiza un lanț proteic format din galactosidază și insulină. Polipeptidele sintetizate sunt scindate chimic de la enzimă și apoi se efectuează purificarea. Aproximativ 100.000 de molecule de insulină per celulă bacteriană sunt sincronizate în bacterii.

Natura substanței hormonale produse de E. coli se datorează faptului că gena este integrată în genomul unui organism unicelular. Dacă gena precursoare a insulinei este clonată, bacteriile sintetizează precursorul insulinei, care este apoi supus digestiei enzimei de restricție pentru a cliva prepitida pentru a izola peptida C, rezultând insulină biologic activă.

Pentru a obține insulină umană purificată, proteina hibridă izolată din biomasă este supusă transformării chimico-enzimatice și purificării cromatografice corespunzătoare (frontală, permeație de gel, schimb de anioni). Insulina recombinantă folosind tulpini de E. coli proiectate genetic a fost obținută la Institutul RAS. din biomasa cultivată, precursorul, o proteină hibridă, este exprimat în cantitate de 40% din proteina celulară totală care conține preproinsulină. Conversia sa în insulină in vitro se realizează în aceeași secvență ca in vivo - polipeptida conducătoare este clivată, preproinsulina este transformată în insulină prin etapele sulfitolizei oxidative, urmată de închiderea reductivă a trei legături disulfură și izolarea enzimatică a peptidei C de legare. După o serie de purificări cromatografice, inclusiv schimb de ioni, gel și HPLC (cromatografie lichidă de înaltă performanță), se obține insulină umană de înaltă puritate și activitate naturală.

Puteți utiliza o tulpină cu o secvență de nucleotide plasmidice încorporate care exprimă o proteină hibridă, care constă dintr-o proinsulină liniară și atașată la capătul său N prin reziduul de metionină dintr-un fragment de proteină A din Staphylococcus aureus.

Cultivarea biomasei saturate de celule din tulpina recombinantă asigură începutul producerii unei proteine ​​hibride, izolarea și transformarea secvențială a căreia în tub duce la insulină.

Un alt mod este de asemenea posibil: o proteină recombinantă formată din proinsulină umană și o coadă de poli-histidină atașată la acesta printr-un reziduu de metionină este obținută în sistemul de expresie bacteriană. Acesta a fost izolat folosind cromatografie de chelat pe coloanele Ni-agaroză din corpurile de incluziune și digerat cu bromură de cianogen.

Proteina izolată este sulfonată cu S. Cartografierea și analiza spectrometrică de masă a proinsulinei obținute purificate prin cromatografie cu schimb ionic pe rășină schimbătoare de anioni și RP (faza inversă) HPLC (cromatografie lichidă de înaltă performanță) arată prezența punților disulfidice corespunzătoare podurilor disulfidice ale proinsulinei umane native.

Recent, s-a acordat o atenție deosebită simplificării procedurii de producere a insulinei recombinate prin inginerie genetică. Deci, de exemplu, puteți obține o proteină fuzibilă formată din peptida lider de interleukină 2 atașată la capătul N-terminal al proinsulinei, printr-un reziduu de lizină. Proteina este exprimată și localizată eficient în corpurile de incluziune. După izolare, proteina este clivată cu trypsină pentru a obține insulină și peptidă C.

Insulina rezultată și peptida C au fost purificate prin HPP RP. Când se creează structuri fuzionate, raportul masic al proteinei purtătoare și al polipeptidei țintă este foarte semnificativ. Peptidele C sunt conectate pe o bază de coadă de cap cu ajutorul distanțatoarelor de aminoacizi care poartă site-ul de restricție Sfi I și două reziduuri de arginină la începutul și la sfârșitul distanțierului pentru divizarea ulterioară a proteinelor cu tripsină. HPLC-ul produselor de clivaj arată că clivajul peptidei C se realizează cantitativ, iar acest lucru permite utilizarea genelor sintetice multimerice pentru a obține polipeptide țintă la scară industrială.

Concluzie

Diabetul zaharat este o boală cronică cauzată de deficit de insulină absolută sau relativă. Se caracterizează printr-o încălcare profundă a metabolismului carbohidraților cu hiperglicemie și glucozurie, precum și alte tulburări metabolice ca urmare a expunerii la o serie de factori genetici și externi.

Până în prezent, insulina servește ca un radical și, în cele mai multe cazuri, singura cale de a menține viața și capacitatea de muncă a pacienților cu diabet. Înainte de a primi și introduce insulina în clinică în 1922-1923. Pacienții cu diabet de tip I au fost așteptați să moară în decurs de unu-doi ani de la debutul bolii, în ciuda utilizării celor mai debilitante diete. Pacienții cu diabet zaharat de tip I au nevoie de terapie de înlocuire pe tot parcursul vieții cu preparate de insulină. Încetarea din diferite motive ale administrării periodice de insulină duce la dezvoltarea rapidă a complicațiilor și la moartea imediată a pacientului.

În prezent, prevalența diabetului este pe locul trei după bolile cardiovasculare și oncologice. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, prevalența diabetului în rândul adulților din majoritatea regiunilor lumii este de 2-5% și există tendința de a crește numărul de pacienți aproape de două ori la fiecare 15 ani. În ciuda progreselor evidente în domeniul asistenței medicale, numărul pacienților dependenți de insulină crește în fiecare an, iar în acest moment doar în Rusia este de aproximativ 2 milioane de oameni.

Crearea de medicamente cu insulină umană de origine genetică autohtonă deschide noi posibilități de rezolvare a multor probleme ale diabetologiei ruse, pentru a salva viețile a milioane de persoane cu diabet.

1. Biotehnologie: manual pentru universități / Ed. N.S. Egorova, V.D. Samuilova.- M.: Școala Superioară, 1987, p. 15-25.

2. Insulina umană concepută genetic. Creșterea eficienței separării cromatografice folosind principiul bifuncționalității. / Romanchikov A.B., Yakimov S.A., Klyushnichenko V.E., Arutunyan A.M., Wulfson A.N. // Chimie bioorganică, 1997 - 23, nr. 2

3. Egorov N. S., Samuilov V. D. Metode moderne de creare a tulpinilor industriale de microorganisme // Biotehnologie. Prinţ 2. M.: Școala superioară, 1988.208 s.

4. Imobilizarea trypsinei și carboxipeptidazei B pe silice modificate și utilizarea lor în conversia proinsulinei umane recombinante în insulină. / Kudryavtseva N.E., Zhigis L.S., Zubov V.P., Wulfson A.I., Maltsev K.V., Rumsh L.D. // Chimie-farmacie. J., 1995 - 29, nr. 1 p. 61 - 64.

5. Noțiunile de bază ale biotehnologiei farmaceutice: manual / TP Prischep, V.S. Chuchalin, K.L. Zaykov, L.K. Mikhaleva. - Rostov-pe-Don.: Phoenix; Tomsk: Editura NTL, 2006.

6. Sinteza fragmentelor de insulină și studiul proprietăților lor fizico-chimice și imunologice. / Panin L.E., Tuzikov F.V., Poteryaeva O.N., Maksyutov A.Z., Tuzikova N.A., Sabirov A.N. // Chimie bioorganică, 1997 - 23, nr. 12 p. 953 - 960

7. Resurse de internet:

Postat pe Allbest.ru

Documente similare

Asigurarea permeabilității membranelor celulare pentru moleculele de glucoză cu insulină - un hormon de natură peptidică. Reactii la preparatele de insulina: rezistenta la insulina imunologica, alergie, lipodistrofie. Obținerea insulinei, o varietate a preparatelor sale.

Rezumat [27,3 K], adăugat 05/02/2010

Istoricul creației și mecanismul de acțiune al insulinei, care este un hormon proteic-peptidic produs de celulele insulelor pancreatice din Langerhans. Metode de producție. Dezavantajele insulinei animale. Beneficiile insulinei biotehnologice.

prezentare [2,3 M], adăugat 15/03/2016

Structura moleculei de insulină. Rolul și importanța pancreasului în digestie. Mecanismul de acțiune al acestui hormon printr-un receptor proteic. Utilizarea pe scară largă a insulinei pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat. Boala insulinei.

Rezumat [175,0 K], adăugat 12.04.2015

Istoric al descoperirii insulinei. Structura moleculei medicamentoase. Procesul de biosinteză a insulinei, în special a metabolismului acesteia. Efectul biologic al medicamentului. Indicații pentru utilizarea medicamentului, mecanism de acțiune. Efectul insulinei asupra metabolismului proteinelor și carbohidraților.

prezentare [2,9 M], adăugat 15/05/2013

Luarea în considerare a structurii moleculei de insulină, a legăturilor de aminoacizi. Studierea caracteristicilor sintezei hormonului proteic din sânge, o descriere a schemei de conversie. Reglarea secreției de insulină în organism. Acțiunea acestui hormon pentru reducerea glicemiei.

prezentare [547.8 K], adăugat 12.02.2016

Tipuri de diabet. Dezvoltarea tulburărilor primare și secundare. Abateri ale diabetului. Simptome frecvente de hiperglicemie. Complicații acute ale bolii. Cauzele cetoacidozei. Nivelul insulinei din sânge. Secreția de celule beta a insulelor Langerhans.

Rezumat [23,9 K], adăugat 25/11/2013

Structura pancreasului. Cauzele, formele, simptomele și semnele diabetului zaharat tip 1 și 2. Studiul în medicină a unei boli cronice a sistemului endocrin uman. Efectul hipoglicemic al insulinei, utilizarea acesteia în scopuri medicinale.

Rezumat [968.6 K], adăugat 12.08.2013

Caracteristici ale studiului secreției externe și interne a pancreasului. Proteine, compoziție minerală a pancreasului, acizi nucleici. Influența diverșilor factori asupra conținutului de insulină din pancreas. Descrierea anomaliilor pancreatice.

Rezumat [15,7 K], adăugat 28.04.2010

Descrierea diabetului ca boală endocrină comună: o descriere a tipurilor sale dependente de insulină și non-insulino-dependente; complicații după boală. Metode de măsurare a glucozei în urină și sânge. Examinarea mecanismului secreției de insulină.

prezentare [4,5 M], adăugat 28.04.2012

Clasificarea insulinei cu acțiune lungă. Analogi de insulină bazală. Eficacitatea clinică comparativă a consumului de medicamente din grupul de insuline cu acțiune lungă (insulina glargină și insulina detemir). Calculul costului farmacoterapiei.

prezentare [373,5 K], adăugat 20/10/2011

Lucrările din arhive sunt frumos proiectate în conformitate cu cerințele universităților și conțin desene, diagrame, formule etc..
Fișierele PPT, PPTX și PDF sunt furnizate numai în arhive.
Recomandat să descărcați lucrul.